KÉMIAI KÖZLEMÉNYEK - A MTA KÉMIAI TUDOMÁNYOK OSZTÁLYÁNAK FOLYÓIRATA 64. KÖTET (1985)
64. kötet / 1-2. sz. - Székfoglaló előadás - BÁRDOS TAMÁS: Antimetabolitok, antitemplátok, duális antagonisták: a DNS szintézis szelektív gátlása a rák kemoterápiájában
antimetabolitok szelektíven gátolják a hozzájuk szerkezetileg hasonló természetes metabolitok működését, ami viszont a sejtek növekedésének, ill. szaporodásának gátlásában nyilvánul meg. Egy-egy antimetabolit gátló hatása nemcsak a hozzá tartozó metabolittal, hanem az utóbbinak sejtbeli anyagcsere termékeivel is visszafordítható; az ilyen visszafordító hatások kinetikai analízise lehetővé teszi a különböző bioszintetikus folyamatok vizsgálatát a sejtekben [1-5] . Miközben Shive-val dolgoztam, egy ilyen gátlás-analízis vezetett minket a folinsav felfedezésére [4-E1] . Ugyanis azt találtuk, hogy egy szintetikus fólsav-származék gátló hatását sejtkultúrákban magával fólsavval nem, de részben timidinnel, legjobban pedig egy májkivonattal lehetett visszafordítani. A májkivonat hatóanyagának izolálása közben a koncentrátumok fluoreszkálása és sajátságos ultraibolya spektruma azt a gyanút keltette, hogy talán a fólsavnak egy redukciós származékáról volt szó. Mielőtt a hatóanyag megtisztítását befejeztem volna, úgy gondoltam, megpróbálom szintetikusan előállítani. Szerencsére nem fólsavból, hanem annak N -formilezett származékából indultam ki, és katalitikus hidrogénezés után aszkorbinsav jelenlétében melegítettem az oldatot fól. E művelet tulajdonképpeni okára most nem térek ki, de ennek volt köszönhető, hogy a formilcsoport átrendeződött az N10-ról az N- pozícióba (1. ábra), és a kapott termék azonosnak bizonyult a máj természetes hatóanyagával, amely a fólsav-antagonista gátló hatását tökéletesen visszafordította, és egyúttal a Sauber- i ckék által akkoriban posztulált "citrovorum faktort" is helyettesíteni tudta [5, 8] . Ez a vegyület, amelyet Williams javaslatára folinic acid-nek (folinsavnak) neveztünk el, de Leukovorin vagy "citrovorum faktor" néven is ismeretes, első példája volt a fontos tetrahidrofólsav származékoknak. Ma már jól tudjuk, hogy a fólsav összes biokémiailag aktív kofaktor vagy ko-enzim formái a tetrahidrofólsavból vezethetők le, amelynek keletkezéséhez és ciklikus regenerálásához az ún. dihidrofólsav-reduktáz enzim elengedhetetlenül szükséges a sejtekben. A legtöbb fólsav-antagonista ezt a reduktáz enzimet gátolja, és ezért a gátló hatásuk folinsavval fordítható vissza, amely már a tetrahidro-forma lévén, a reduktáz szükségességét kikapcsolja. Ez vonatkozik a legrégibb és ma is legfontosabb rák-ellenes antimetabolitra, methotrexátra is (2. ábra), amelynek hatásosságát a fehérvérűség kezelésében Sidney Farber a harvardi egyetem gyermekkórházában éppen akkoriban fedezte fel, amikor mi Texasban annak természetes ellenszerén, a folinsavon dolgoztunk. Mégis több mint 25 év telt el