KÉMIAI KÖZLEMÉNYEK - A MTA KÉMIAI TUDOMÁNYOK OSZTÁLYÁNAK FOLYÓIRATA 64. KÖTET (1985)

64. kötet / 1-2. sz. - Székfoglaló előadás - BÁRDOS TAMÁS: Antimetabolitok, antitemplátok, duális antagonisták: a DNS szintézis szelektív gátlása a rák kemoterápiájában

antimetabolitok szelektíven gátolják a hozzájuk szerkezetileg hasonló ter­mészetes metabolitok működését, ami viszont a sejtek növekedésének, ill. szaporodásának gátlásában nyilvánul meg. Egy-egy antimetabolit gátló hatása nemcsak a hozzá tartozó metabolittal, hanem az utóbbinak sejtbeli anyagcse­re termékeivel is visszafordítható; az ilyen visszafordító hatások kineti­kai analízise lehetővé teszi a különböző bioszintetikus folyamatok vizsgá­latát a sejtekben [1-5] . Miközben S­h­i­v­e-val dolgoztam, egy ilyen gátlás-analízis vezetett minket a folinsav felfedezésére [4-E1] . Ugyanis azt találtuk, hogy egy szin­tetikus fólsav-származék gátló hatását sejtkultúrákban magával fólsavval nem, de részben timidinnel, legjobban pedig egy májkivonattal lehetett visszafordítani. A májkivonat hatóanyagának izolálása közben a koncentrátu­mok fluoreszkálása és sajátságos ultraibolya spektruma azt a gyanút keltet­te, hogy talán a fólsavnak egy redukciós származékáról volt szó. Mielőtt a hatóanyag megtisztítását befejeztem volna, úgy gondoltam, megpróbálom szin­tetikusan előállítani. Szerencsére nem fólsavból, hanem annak N -formile­zett származékából indultam ki, és katalitikus hidrogénezés után aszkorbin­sav jelenlétében melegítettem az oldatot fól. E művelet tulajdonképpeni okára most nem térek ki, de ennek volt köszönhető, hogy a formilcsoport át­rendeződött az N10-ról az N- pozícióba (1. ábra), és a kapott termék azo­nosnak bizonyult a máj természetes hatóanyagával, amely a fólsav-antagonis­ta gátló hatását tökéletesen visszafordította, és egyúttal a Sauber-­ i c­kék által akkoriban posztulált "citrovorum faktort" is helyettesíteni tudta [5, 8] . Ez a vegyület, amelyet Williams javaslatára folinic acid-nek (folinsavnak) neveztünk el, de Leukovorin vagy "citrovorum faktor" néven is ismeretes, első példája volt a fontos tetrahidrofólsav származé­koknak. Ma már jól tudjuk, hogy a fólsav összes biokémiailag aktív ko­fak­tor vagy ko-enzim formái a tetrahidrofólsavból vezethetők le, amelynek ke­letkezéséhez és ciklikus regenerálásához az ún. dihidrofólsav-reduktáz en­zim elengedhetetlenül szükséges a sejtekben. A legtöbb fólsav-antagonista ezt a reduktáz enzimet gátolja, és ezért a gátló hatásuk folinsavval for­dítható vissza, amely már a tetrahidro-forma lévén, a reduktáz szükséges­ségét kikapcsolja. Ez vonatkozik a legrégibb és ma is legfontosabb rák-el­lenes antimetabolitra, methotrexátra is (2. ábra), amelynek hatásosságát a fehérvérűség kezelésében Sidney Farber a harvardi egyetem gyermek­kórházában éppen akkoriban fedezte fel, amikor mi Texasban annak természe­tes ellenszerén, a folinsavon dolgoztunk. Mégis több mint 25 év telt el

Next