Magyarország, 1978. január-június (15. évfolyam, 1-26. szám)
1978-06-04 / 23. szám
22 MAGYARORSZÁG 1978/23 Diabetológia A kapuéren a májba Szigetsejtek átültetése Évekig termelnek inzulint ! Miután bebizonyosodott, hogy a hasnyálmirigy úgynevezett Langerhans-sejtjeinek, „szigetsejtjeinek” inzulinja felelős valamilyen formában a cukorbetegség létrejöttéért, kézenfekvő volt a gondolat, hogy az inzulinhiányt a teljes hasnyálmirigy átültetésével pótolják. 1966—1976 között az amerikai O. Jonasson 51 esetben kísérelt meg egész hasnyálmirigyet vagy annak egy nagy darabját átültetni. Sajnos, betegei közül csak egyetlen élt egy évnél tovább. Igaz, hogy a betegek, amíg éltek, nem szorultak inzulinra. Vagyis elvben igazolódott, hogy a hasnyálmirigyben levő szigetsejtek a cukorbeteg ember szervezetébe átültetve képesek az inzulinhiányt pótolni, az egyensúlyából kibillent cukoranyagcserét rendezni. Az a kérdés azonban nyitva maradt, hogy hasnyálmirigy transzplantációjával a hoszszas cukorbetegség után a szemben és a vesében olykor fellépő érkárosodást ki lehet-e védeni, illetve a visszájára lehet-e fordítani (Medizinische Welt 1978/13). Sikeres állatkísérletek Az állatkísérletek segítettek előbbre jutni a kutatásban. 1973- ban az USA-ban A. Lazarov, R. J. Leonard és munkacsoportjuk kidolgozott egy módszert, amelynek segítségével tiszta állapotban lehet kinyerni a hasnyálmirigyből az inzulint termelő szigetsejteket. E célból kollagenáz és trypsin nevű enzimmel kezelték az előzőleg finoman feldarabolt hasnyálmirigy szövetet. A tisztított, természetesen csak mikroszkóppal látható sejtcsoportok kivonása és adagolása után nem volt nehéz a cukorbeteg patkányokon jelentkező hatást figyelemmel kísérni. A cukorbetegséget Alloxan és Streptozotocin nevű szerek befecskendezésével hozták létre; ezek az anyagok kifejezetten a szigetsejteket pusztítják, és így a valódi cukorbetegséghez hasonló kísérleti feltételeket szolgáltatnak. Ha a patkányok hashártyájába fecskendezték a tisztított „szigetkészítményeket”, cukorbajuk néhány nap alatt rendeződött. Boncoláskor az is kiderült, hogy miért. A szigetsejtek ugyanis a hashártyán fészkekben megtapadtak és szaporodni kezdtek. Ha a patkányoknak nem felnőtt, hanem magzati szigetsejteket fecskendeztek be, akkor nem egy-két napra, hanem két és fél hétre volt szükség ahhoz, hogy a cukoranyagcsere . Az első képen a diabétesz kiváltása után négy hónappal, a második képen ugyanaz az állat a szigetsejtátültetés után négy hónappal normalizálódjék. Kiderült tehát, hogy a cukorbetegség gyógyulása szempontjából kulcsfontosságú kérdés: embrióból, újszülött patkányból vagy felnőtt patkányból származtak-e a szigetsejtek? (Paradoxonként újszülött patkányból 20 milligramm súlyú szigetszövetre volt szükség, magzatiból viszont 3 milligramm is elég volt a sikerhez, tudniillik a magzatból nyert szigetsejtek még tovább osztódtak az átültetés után.) Kezdetben a véráramba fecskendezték be az inzulint termelő sejtcsoportokat. Ez esetben 400—600 „szigetre” volt szükség ahhoz, hogy a kísérleti patkányokban a megfelelő cukoranyagcsere helyreálljon. Ha a hashártyába adagolták a sejteket, a duplájára, 800—1200-ra nőtt a sejtszükséglet. A legkisebb adagra akkor volt szükség, ha a kapuéren (vena portae) át közvetlenül a májba juttatták a fiziológiás konyhasóban lebegő szigetsejtcsoportokat. Bőr alá való bevitel esetében kellett a legtöbb szigetsejt. A különböző utakon-módokon bejuttatott szigetek hatásának ellenőrzéséből arra a következtetésre jutottak, hogy a kapuéren át való adagolás a legelőnyösebb. Ugyancsak kedvező megoldás, ha a sejteket a hasüregbe viszik, mert bár több szigetsejt szükséges, az adagolás így a legegyszerűbb. (Érdemes megemlíteni, hogy magzati patkány-hasnyálmirigy darabokat, amelyekben még nem fejlődtek ki az emésztőnedvet termelő sejtek, mindenféle előkezelés nélkül ültettek át cukorbeteg patkányok veséjének kötőszöveti tokjába; ezek a sejtek is alkalmasnak bizonyultak a cukoranyagcsere helyreállítására.) Hetekig tárolhatók Hátra volt még az a súlyos probléma, hogy a szóban forgó sejtcsoportok — legalábbis patkánykísérletben — meddig tárolhatók. A vizsgálatok azt mutatták, hogy mind a felnőtt, mind az embrionális patkányból származó szigetsejtek 2—9 napos „in vitro” tenyésztés után eredményesen átültethetők. Plusz 4 C-fokra hűtve 7 óra múlva még élet- és funkcióképesek voltak. Ez a megállapítás egyébként emberi szigetsejtekre is érvényesnek bizonyult. Mínusz 196 C-fokra hűtött patkány-szigetsejtek 13 hét múlva ugyanolyan hatásfokkal voltak átültethetők, mint friss állapotban. A kapuéren a májba juttatott Langerhans-szigetek a vékonyabb erek ágain tapadnak meg oly módon, hogy köztük és az érfal sejtjei között „szövethidak” alakulnak ki. Kísérleti tapasztalatok szerint nem fokozzák a kapuérben uralkodó nyomást, nem okoznak a máj működésében zavart, a máj minden károsodás nélkül befogadja ezeket a sejtcsoportokat. De csak akkor, ha a szöveti fehérjék szempontjából azonos beltenyészetű egerek között történik az átültetés. Ha tehát nincs a fehérjeszerkezetben (antigénben) különbség, a szigetsejtek nemcsak könnyedén belenőnek a cukorbeteg patkányok májereibe, hanem ott akár éveken át inzulint is termelnek. Más a helyzet azonban, ha antigén szerkezetükben egymástól eltérő állatok között kerül sor transzplantációra. Dr. K. Federlin, a giesseni III. számú belklinika professzora kimutatta, hogy ez esetben — miként bármiféle szervátültetésnél — az átültetett sejtek hamar felfüggesztik működésüket, és kilökődnek. A kilökődés mechanizmusa még nem eléggé tisztázott, valószínű, hogy a vérben keringő úgynevezett humorális ellenanyagok okozzák az átültetett szigetsejtek vesztét. Federlin profeszszor azonban azt is megállapította, hogy az antigénkülönbség okozta kilökődést az immunreakció elnyomásával átmenetileg ki lehet védeni, és ilyen módon az átültetett szigetsejtek hónapokon át épségben tarthatnák úgy, hogy inzulint is termelnek. A jelek szerint elég A cukorbeteg patkányok vércukra 400 sziget befecskendezése után 24 óra múlva vált normálissá. Mégis, a nagyon lefogyott állatok csak néhány hét múlva mutattak jelentősebb súlygyarapodást. Tudniillik az inzulinnal ellentétes hatású hormon, a glukagon vérbeli koncentrációja még heteken át túl magas volt, és csak sokára csökkent a szokásos értékre. Megjegyzendő, a glukagonszint-emelkedés valószínűleg azért következett be, mert nemcsak inzulint, hanem glukagont termelő sejtek is voltak a kapuérbe fecskendezett szuszpenzióban. E kísérletek legtöbbet ígérő eredménye az volt, hogy szigetsejtátültetés hatására a kísérleti patkányok szemfenéki és veseerein nem fejlődtek ki a cukorbetegségre jellemző érelváltozások, vagy ha már fennállottak, visszafejlődtek. Egyszóval nem más-más ismeretlen ok pusztítja a szigetsejteket és a szemfenék, a vesék ereit, hanem az inzulinhiány okozta cukoranyagcsere-zavar egymagában felelős ezekért az egyáltalán nem jelentéktelen érkárosodásokért. Ha ezek a kísérleti eredmények emberen is megismételhetők, eldől egy régen vitatott kérdés: elég-e a cukorbeteg diétás és inzulinos kezelése ahhoz, hogy az említett érkárosodásoknak elejét vegyék. A jelek szerint elég. Mint már említettük, a patkánykísérletekből az a következtetés adódik, hogy a szigetsejt-szuszpenziót legcélszerűbb a májba juttatni, mert így kell a legkevesebb belőle. De mennyi kell? Erre a kérdésre ma még nem lehet határozottan válaszolni, a becslések azonban reálisnak látszanak. Ha felnőtt patkány cukoranyagcseréjének normalizálásához és az érkárosodások kivédéséhez egy felnőtt patkány össz-szigetsejtjeinek 5—10 százalékára van szükség, emberre átszámítva a megfelelő érték 2X10e, vagyis körülbelül 200 000 sziget. Testsúlyszámítások alapján egy 70 kilogramm súlyú embernek 175 000 szigetre lenne szüksége. Ennyi Langerhans-szigetet egyetlen emberi hasnyálmirigyből — a mai technikával — aligha lehet nyerni, tehát „szigetbankra” volna szükség, ahol mélyhűtéssel megfelelő menynyiség tárolható. Először emberen 1977-ben J. S. Najarian profeszszor (Minneapolis) elsőként számolt be a szaksajtóban emberi hasnyálmirigy-szigetek transzplantációjáról. Hét, 23—49 éves, 9—35 éve diabéteszben szenvedő betegnek, akiken súlyos veseelégtelenség miatt veseátültetési műtétet végeztek, és akik ezután immunszuppresszív kezelés alatt álltak, szigetsejteket ültetett a szervezetébe. Frissen elhaltakból, főképpen gyermekekből nyerte a sejtcsoportokat. A hét betegen összesen 10 alkalommal végzett transzplantációt, s minden esetben az emberi hasnyálmirigy össz-szigetmennyiségének 0,4—14,5 százalékát adta. Hatszor a hashártyába, négyszer a májba. Ez utóbbi négy betegnél és a többiek közül háromnál 2—9 hét tartamára, sőt egy esetben 18 hónapig csökkent az inzulinszükséglet. A közepes cukorszint 15 százalékkal, a 24 órás vizelet cukortartalma 24 százalékkal csökkent. Közben egyik betegnél sem fordult elő hashártyagyulladás, nem emelkedett a kapuérben a nyomás, nem jött létre májzsugorodás és az előzőleg transzplantált vese sem lökődött le, még akkor sem, ha a szigetsejtek erős antigéntermészete nem volt kétséges. Mindez igazolni látszik, hogy a szigetsejtek nemcsak a kísérleti állatban, hanem az emberi szervezetben is képesek fennmaradni és inzulint termelni. Talán még fontosabb az a tapasztalat, hogy az átültetéssel a cukorbetegséghez társuló érkárosodásokat meg lehet előzni, esetleg a visszájára lehet fordítani. Ahhoz azonban, hogy ez a lehetőség a mai kezdetleges próbálkozásokból mindennapos és veszélytelen eljárássá váljék, a konzerválási módszerek tökéletesítésére, hatékonyabb és veszélytelenebb immunszuppresszióra van szükség. Immunológiailag széles spektrumban tipizált szigetsejtek tenyésztése is lendületet adhat az ügynek. Senki sem tudhatja, hogy ezek a feltételek mikor valósulnak meg. De a már ismert kísérleti eredményeket mérlegelve nem túlzott derűlátás abban bizakodni, hogy a cukorbetegség transzplantációs gyógyítása belátható időn belül megoldódhat. DR. SZENDE ÁDÁM CUKORBETEG, MAJD TRANSZPLANTÁCIÓVAL GYÓGYÍTOTT PATKÁNY* Az érkárosodásokat meg lehet előzni