Orvosi Hetilap, 1979. január (120. évfolyam, 1-4. szám)
1979-01-14 / 2. szám - Eckhardt Sándor: A daganatos betegségek gyógyításának helyzete és perspektívái
sikeres lépésként könyvelhető el. Főként a szabad oestrogén receptorokkal rendelkező emlőrákos betegek Tamoxifen, illetve Nafoxidin kezelése járt sikerrel. A magyar előállítású Tamoxifennel intézetünkben is kiemelkedő eredményeket értünk el (30). Postmenopausában levő emlőrákos nők áttétei az esetek 40—50%-ában tartósan visszafejlődtek. A régebben előállított, de valamilyen oknál fogva „elfelejtett” citosztatikumok revíziója is napirendre került. Ha valamely daganatgátló vegyület hatékonynak bizonyul, de toxicitása miatt félre kellett tenni, úgy újból meg lehet kísérelni alkalmazását, ha a toxicitást kivédő anyag birtokába jutottunk. Ez következett be a DDMP esetében, mely citrovorum factorral kivédhető toxicitást fejt ki. A platina vegyületek alkalmazása is csak újabban terjedt el, amióta kiderült, hogy mannitol infusióban vesekárosító hatása kiküszöbölhető. A gyógyszerek hatásának potenciálása is ígéretes kutatási perspektíva. Az ARA—C hatása kb. 10—15 percig tart, mivel a pyrimidin nucleotid deaminase ennyi idő alatt a vegyület 50%-át lebontja. Mivel azonban ezen enzym aktivitását Tetrahydrofluoridinnel gátolni lehet, így az ARAAC tartós koncentrációját és fokozott daganatellenes hatását lehet elérni. Másik hasonó példaként a Cyclophosphamid említhető, amelyet a máj mikroszomális enzymrendszerei metabolizálnak inaktív vegyületből aktív metabolittá. Enzym induktorokkal ezt az átalakulást és így a cyclophosphamid daganatellenes hatását fokozni lehet. A kérdés csak az, hogy a toxikus hatás is fokozódik-e, s ha igen, milyen úton lehet azt kivédeni (31). Újabban daganatellenes gyógyszerhatást oly módon is megkíséreltek fokozni, hogy az aktív vegyületet liposomába „csomagolták” s így juttatták be a daganatsejtbe. Ily módon a metabolikus enzymektől „védve” maradt, s a membrán-penetráció is fokozódik. Membrán-aktív anyagok előállításával is próbálkoztak. Ezektől azt várták, hogy mint pl. a vinca alkaloidák, elősegíthetik más cytostatikus vegyületek bejutását a sejtbe. Vizsgálatok folynak haptenekhez kötött cytostatikumokkal és lymphocyta specifikus globulinokhoz kötött alkylező hatású vgyületekkel is. E kutatási irányok a klinikai gyakorlatban még nem sok eredményt hoztak (32), de jövőjük kilátásos. A cytostatikumok adagolásának megfelelő „időzítése” is számos therápiás lehetőséget rejt magában. Bebizonyosodott, hogy egyes cytostatikumok nemcsak agonista, hanem antagonista módon is hatnak egymásra, ha nem a megfelelő időpontban adagolják a betegnek. Az 5-Fluorouracil és a Methotrexat egyidejű adagolása kisebb daganatellenes hatással jár, mint ha a MTX-et előbb adjuk az 5-Fu-hoz képest. A kombinált kezelés optimális időarányait tehát gyógyszerenként kell kidolgozni. Értelmetlen pl. Wincristin után 8 órával Procarbazint adni, mert nem szívódik fel. Egyik legfontosabb feladatuk tehát, a gyógyszerek nem empirikus, hanem racionális kombinációjának kidolgozása, amellyel tovább javíthatjuk a daganatellenes chemotherapia eredményeit. A daganatellenes gyógyszerekkel szemben kialakult rezisztencia eredetét, jelenségének megértését és leküzdését többféle módszerrel kísérelték meg. Legtöbb tapasztalatot az akut leukémiák esetében szereztünk, ahol a leukémiás sejtek metabolizmusát (pl. a nucleotidákra nézve) követni tudjuk. A cytogenetikus módszerek alkalmazása további támpontot ad (33). A daganatgyógyítás egyik legfontosabb mérföldköve a „rescue módszer” kidolgozása és alkalmazása. Mint ismeretes, az elvet a gyakorlatban a Methotrexat és a Citrovorum factor alkalmazásával valósították meg. Ma már klinikai rutinná vált, hogy 1,0—7,0 g Methotrexatot (a therapiás adag 100—700-szorosát!) is beadjuk veszély nélkül, ha 6 óra múlva 72 órán át elegendő mennyiségű Leucovorint adagolunk a betegnek. Az eredmények szembetűnőek a fej-nyaki daganatok, osteogen sarcomák és az emlőrák egyes eseteiben. Legújabban más „rescue” vegyületekkel és mechanizmusokkal is megismerkedhettünk, így kiderült, hogy a thymidin is hatékony a MTX toxicitás kivédésében. Mivel ez a metabolit nem áll korlátlanul rendelkezésre, módszereket dolgoztak ki hatása fokozására. Így diazauracillal sikerült a thymidinkinase aktivitást csökkenteni és ezáltal a thymidin hatását növelni (34). Mások a thymidint a beteg vizeletéből nyerik vissza (35). Egyéb antimetabolitok hatását is megfelelő metabolittal ellensúlyozni lehet. Elvileg a rescue anyagok széles skálája áll rendelkezésünkre. Közülük egyelőre csak a DDMP citrovorum factorral, illetve az ARA C tetrahydrouridinnel történő toxicitás kivédésével foglalkoznak a klinikai gyakorlatban (36). Nincsen talán messze a jövő, amikor az egész daganat-chemotherapiát revízió alá kell venni, mivel egyelőre nem ismerjük a cytostatikumok supralethalis adagjainak daganatgátló hatását emberen. Ha ilyen adagok alkalmazására lehetőség nyílik, akkor új fejezetet nyitunk a daganatok gyógyítása terén. A daganatellenes gyógyszerek toxicitásának csökkentése más módon is lehetséges, így pl. a fajlagos szervkárosító hatások bioémiai hatásmechanizmusát tanulmányozva állíthatunk elő olyan vegyületeket, melyekkel gátolhatjuk a toxikus hatást. Példa erre az Adriamycin cardiotoxikus hatásának kivédése coenzym Q vagy carnitin segítségével. E téren még sok a tennivalónk. Különösen keveset tudunk a csontvelőt stimuláló hatású anyagokról. Ezek esetleges sikeres alkalmazása szintén ugrásszerű fejlődést jelentene a terápiában. Az álatkísérletek eredményeit azonban eddig még nem sikerült hasznosítani a klinikai gyakorlatban. Immuntherapia A daganatgyógyítás legfiatalabb módszere, az immuntherapia heves viták kereszttüzében áll. Vannak lelkes hívei és cinikus ellenzői. Az utóbbi években mintha az utóbbiak volnának túlsúlyban. Annyi bizonyos, hogy temérdek munka nyomán viszonylag kevés klinikai eredményről lehet beszámolni. Ennek elsősorban az az oka, hogy az im-