Orvosi Hetilap, 1996. június (137. évfolyam, 22-26. szám)
1996-06-16 / 24. szám - Várnagy László: In memoriam dr. Bordás Sándor
GYÓGYSZER HÍRADÓ 1996 februárjában törzskönyvezett gyógyszerkészítmények (IV. rész) Betaferon 9,6 x 106 NE injekció A béta-lb-interferon tisztított, steril, liofilezett, fehérjetermészetű anyag, ami 165 aminosavat tartalmaz. Rekombináns DNS- technológia segítségével állítják elő egy olyan Escherichia coli törzs segítségével, melynek genetikai eljárással módosított plazmidja a humán béta-interferon serigént tartalmazza. A béta-lb-interferon szerkezetében különbözik a természetes emberi béta-interferontól, mivel a 17. helyen található ciszteint szerin helyettesíti, az 1. pozíciójú metionin hiányzik és a molekula nem tartalmaz szénhidrát oldalláncokat. Az interferonok a természetben is előforduló fehérjék, a cytokinek családjába tartoznak. Molekulasúlyuk 15 000 és 21 000 dalton között van. Jelenleg három fő interferon-csoport ismert: az alfa, a béta és a gamma. Bár közöttük hatásbeli átfedések vannak, biológiai aktivitásuk mégis jól elkülönül egymástól. A béta-lb-interferon hatásai fajspecifikusak, ezért a legfontosabb farmakológiai ismeretek humán sejttenyészeteken, valamint embereken végzett vizsgálatokból származnak. A béta-lb-interferon vírusellenes, és az immunrendszert szabályozó hatással egyaránt rendelkezik. A sclerosis multiplexszel (SM) kapcsolatos hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az azonban ismert, hogy a béta-lb-interferon biológiai folyamatokat módosító képessége specifikus receptorokhoz köthető, melyek a humán sejtek felszínén találhatók. Kötődése ezen receptorokhoz számos interferon indukálta géntermék expressióját indítja el, melyek jelen ismereteink alapján a béta-lb-interferon biológiai hatásának közvetítői lehetnek. Számos ilyen interferon indukálta termék jelenlétét igazolták a béta-lb-interferonnal kezelt betegektől gyűjtött vér szérumában és sejtfrakciójában. A béta-lb-interferon csökkenti a gammainterferon receptorok kötési affinitását, valamint fokozza internalizatiójukat és lebomlásukat. A béta-lb-interferon fokozza továbbá a vér mononuclearis sejtjeinek supressor aktivitását. A szérum Betaferon-szintjét a kezelt betegekben, valamint az egészséges önkéntesekben egy nem teljesen specifikus eljárás segítségével határozták meg. A béta-lb-interferon 0,5 mg (16,0 millió NE) seb injekcióját követő 1-8 óra között figyelhető meg a szérumkoncentráció maximális, átlagosan 40 NE/ml értéke. Különböző tanulmányok szerint Betaferon átlagos clearance 30 ml/min/ttkg, míg a szérumfelezési ideje 5 óra. A másnaponkénti Betaferon injekciók nem vezetnek a szérumszint emelkedéséhez és a gyógyszer farmakokinetikája sem változott a kezelés alatt. A feladagolt béta-lb-interferon abszolút biohasznosulása megközelítően 50%. Akut toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a rágcsálók nem reagálnak a humán béta-interferonra, az ismételt injekciók hatását rhesusmajmokon vizsgálták. Átmeneti hyperthermiát, a lymphocytaszám emelkedését, valamint a thrombocyták és a neutrofil granulocyták számának csökkenését észlelték. Krónikus toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Rhesusmajmokon a béta-interferon mind az anyára, mind a magzatra toxikus volt, a foetus pusztulását okozta. A túlélő állatokon semmiféle malformatiót nem okozott. Más interferonokkal kapcsolatos tapasztalatok alapján lehetséges, hogy a béta-interferon zavart okoz a férfi- és a női fertilitásban. Az egyetlen elvégzett genotoxicitási vizsgálat során (Amesteszt) nem észlelték a béta-lb-interferon mutagén hatását. Carcinogen hatását nem vizsgálták. Tumorkeltő hatás az in vitro sejttranszformációs teszt alapján nem valószínűsíthető. Bár sek injekció után a lokális toleranciateszt eredménye negatív volt, a klinikai vizsgálatok során lokális reakciókat észleltek a Betaferon injekciók alkalmazásakor. A szer hatékonyságát antivirális aktivitása alapján (cytopathiás bioassay - CPB) segítségével határozták meg. Referenciaként a WHO rekombináns béta-interferon standardja szolgált. Hatóanyag: 0,3 mg (9,6 x 106 NE) E. coliból, rekombináns technikával előállított interferon bétalb porüvegenként. Oldószer: 0,545-ös steril vizes nátrium-klorid-oldat 2 ml-es üvegcseként. Feloldás után az injekció 1 ml-e 0,25 mg (8 millió NE) bétalb-interferont tartalmaz. Javallatok: A klinikai exacerbatiók (schubok) gyakoriságának és súlyosságának csökkentése a sclerosis multiplex javulórosszabbodó formájában szenvedő ambuláns betegek esetében. A gyógyszer használata olyan ambuláns (külső segítség nélkül járóképes) betegek esetében javasolt, akiknek a kezelés kezdetét megelőző két évben legalább két schubjuk volt és a schubok a neurológiai tünetek kiújulásával jártak, és lezajlásukat részleges vagy teljes remissio követte. A Betaferonnal kezelt betegek klinikai exacerbatióinak gyakorisága 30%-kal csökkent, a relapsusok kevésbé súlyossá váltak, valamint a betegség miatti hospitalisatiók száma is csökkenést mutatott. Meghosszabbodott az exacerbatio-mentes időszak is. A Betaferonnak az egyes exacerbatiók hosszára, a köztük lévő időszakban megjelenő tünetekre, vagy a betegség progressziójára gyakorolt hatása nem bizonyított. Nincs adat arról sem, hogy a Betaferon befolyásolná a betegek mindennapi aktivititását, illetve szociális jellegű tevékenységét. A Betaferon hatékonyságát a sclerosis multiplex progresszív formájában még nem vizsgálták. A Betaferonnak a rokkantság mértékére gyakorolt hatása nem bizonyított. Klinikai vizsgálatok szerint nem minden beteg reagál a Betaferon-terápiára, és egyes betegeken - a kezelés ellenére - a betegség rosszabbodása volt megfigyelhető. Nincs olyan klinikai ismérv, amelynek alapján minden egyedi esetben megjósolható lenne a terápia kimenetele. Ellenjavallatok: Terhesség, szoptatás. Természetes vagy rekombináns béta-interferonnal, humán albuminnal szembeni túlérzékenység. Súlyos depressio és/vagy suicid késztetés. Májelégtelenség. Gyógyszeres kezeléssel nem kontrollálható epilepsia. Tizennyolc év alatti életkor. A kezelés nem javasolt olyan betegeknek, akiknek a megelőző két év során kettőnél kevesebb schubjuk volt. A Betaferon hatékonyságát és megbízhatóságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem vizsgálták, így ezen betegcsoportnak a Betaferon nem adható. Adagolás: Betaferon-kezelést csak a sclerosis multiplex terápiájában járatos szakorvos vagy általa felügyelt személy végezhet. Egyszeri adagja 0,25 mg (8,0 millió NE) béta-lb-interferon 1 ml injekciós oldatban. Az injekciót másodnaponta kell sem beadni. Az optimális adag nagysága teljesen nem tisztázott. Az optimális kezelési időtartam jelenleg még nem ismert. A kezelés 2 évnél hosszabb időszakra vonatkozó hatásossága kellő bizonyítást még nem nyert. Az első 2 éves kezelési periódus után minden beteg ese