Orvosi Hetilap, 1969. szeptember (110. évfolyam, 36-39. szám)
1969-09-07 / 36. szám - Pharmakogenetika
ORVOSI HETILAP Hogyan határozza meg a gyógyszerreakciót az örökletesség? Nem két túlságosan távoli fogalom a genetika és pharmakodynamia, semhogy erőltetés nélkül összekapcsolhatók lennének? Korántsem. Amióta a fehérjeszintézisnek és ezzel az enzymszintézisnek — lévén az enzym fehérje — mind több részletét ismerjük (32), és amióta tudjuk, hogy a fehérje-, ill. enzymszintézis meghatározott genetikai irányítás alatt áll (az „egy gén — egy fehérje”, ill. az „egy gén — egy polypeptidlánc” elve alapján), azóta azt is el kell fogadnunk, hogy ez alól a szabály alól a szervezet teljes enzymkészletének sajátos része, a gyógyszerek metabolizálását végző gyógyszerbontó enzymkészlet sem kivétel. Nyilvánvaló, hogy az emberi genotypusba a gyógyszerbontó enzymek képződéséhez információt adó gének is beletartoznak, és a külső megnyilvánulás mikéntjét, a phenotypust, jelen esetben az egyénre sajátos gyógyszerreakciót ez a genetikai kontroll alatt álló gyógyszerbontó enzimkészlet szabja meg. Ilyenformán kézenfekvő, hogy a genetika és a pharmakodynamia (a szervezeten belüli „gyógyszermozgás”) nemcsak hogy nem távoli, hanem olyan két közeli fogalom, amelynek napjainkban szükségszerűen kellett összetalálkoznia, összekapcsolódnia és a pharmakogenetikában mint új, önálló tudományágban mintegy egybeolvadnia. A következő, lényeges kérdés: hol, milyen ponton válik meghatározóvá, realitássá e kapcsolat? Ha egyetlen szóval kívánunk válaszolni, akkor a válasz így hangzik: a gyógyszermetabolizmusban vagy biotransformációban. _ Ahhoz, hogy egy gyógyszer felszívódása és fehérjetransportja után hatását a receptoron kifejthesse, és hogy a szervezetből akadálytalanul eltávozhassák, kiürüljön, előbb vízoldékonnyá kell válnia. Ez a vízoldékonnyá tétel a gyógyszer molekuláris felépítése megváltoztatásával, enzymatikus átalakításával megy végbe. Ez a folyamat a gyógyszermetabolizmus. A gyógyszermolekula általában négyféle változáson mehet át, e négy fő metabolizmus-forma: az oxydáció, a redukció, a hydrolysis és a konjugáció (glukuronsavhoz, glycinhez, stb., stb. kötés). Zavartalan gyógyszermetabolizmushoz teljes, és működésképes gyógyszerbontó enzymkészlet szükséges. Alapvetően fontos, hogy az enzymműködés specificitásának szabálya a gyógyszerbontó enzymekre is érvényes, vagyis: meghatározott gyógyszer metabolizálásához meghatározott enzym vagy enzymek működésére van szükség. Valamennyi gyógyszerbontó enzym szintézise — mint említettük — genetikus irányítás alatt áll. Fehérjetermészetüknek megfelelően a gyógyszerbontó enzymek szintézisét is a DNS irányítja azáltal, hogy kódjával gondoskodik a felépítésükhöz szükséges aminosavak helyes sorrendjéről, feltételezve természetesen, hogy az enzymképzés energiaszolgáltató rendszere hibátlan. Újabban, amióta az azonos működésű, de molekuláris összetételben eltérő ún. izoenzymeket is ismerjük, felvetődik ezen izoenzymek pharmakogenetikai szerepének lehetősége is. A kérdés még nyílt, megoldásra vár. A gyógyszerbontó enzymek kétfélék lehetnek: 1. olyanok, amelyek kizárólag a szervezetbe került gyógyszer metabolizálását végzik (pl. INH-acetylase, pseudocholinesterase, atropinesterase), ezek, bár szerves részei a szervezet enzymkészletének, valójában „nyugvó” enzymeknek, egy speciális „enzymtartalék”-nak tekinthetők; 2. olyan enzymek, amelyek gyógyszermetabolizmuson kívül más, gyógyszerek jelenlétéhez nem kötött élettani funkciókat is ellátnak (pl. a bilirubinkonjugációt is végző glukuronyltransferase vagy a vörösvérsejt anyagcseréjében szerepet játszó, a sejthártya integritását biztosító glutathion reductase). Egyazon enzym több gyógyszer metabolizmusát is végezheti; úgy is kifejezhetnénk ezt, hogy a fentebb említett „egy gén — egy enzym (polypeptid)” gondolatsor „egy gén — egy enzym (polypeptidlánc) — egy gyógyszer”, vagy „egy gén — egy enzym (polypeptid lánc) — több gyógyszer” formulává bővíthető (1. ábra). Egészséges egyed hibátlan működésű és teljes, vagyis a ma ismert és forgalomban levő valamenynyi gyógyszer metabolizálásához szükséges enzymmel rendelkezik. Beszélni kell, ha csak röviden is, a gyógyszerbontó enzymkészlet fejlődéséről is, mégpedig kettős értelemben. Megkülönböztethetjük ugyanis a gyógyszerbontó enzymek faji és egyedi kialakulását. Az előbbi a környezet hatásával kapcsolatos, zoológiai (de természetesen ehhez kapcsolódóan pharmakológiai, sajátosan experimentális pharmakológiai) érdekesség, amellyel különösen a gyógyszerkutatóknak kell számolnia, az utóbbi sajátos gyermekgyógyászati probléma. Földünk élőlényeinek, pontosabban állatvilágának ma élő reprezentánsai ugyanis bizonyos eltérés cen Enzym Gyógyszer GYÓGYSZER- KIÜRÍTÉS GYÓGYSZER- KIÜRÍTÉS HATÁS HATÁS A RECEPTORON A RECEPTORON 1. ábra. A B * f ' r a b