Orvosi Hetilap, 1988. március (129. évfolyam, 10-13. szám)
1988-03-06 / 10. szám - Káldor Antal: Tallózás a klinikai farmakológiában
Gyógyszerek klinikai értékelésének különböző fázisaiban a vizsgálandók számának tervezésekor általában számítani kell arra, hogy kb. 30 százalékuk az értékelés folyamán különböző okokból kimarad a vizsgálatból (drop-out), ennek a vizsgálat kapcsán fellépő más betegség, a vizsgált személy döntésének megváltoztatása, a vizsgált paraméterekben észlelt szokatlan eredmény és számos egyéb tény lehet az oka. Nem eléggé ismert azonban, hogy az I. fázishoz toborzott önkéntes, egészséges személyek közül milyen arányban zárandók ki azok, akik magukat egészségesnek érzik, de valamilyen okból a vizsgálat el sem kezdhető. Ezért Vas Ádámmal azt vizsgáltuk, hogy az OTE I. Belgyógyászati Klinikáján 1987. első felében végzett I. fázis vizsgálatra jelentkező önkéntesek közül hányat kellett eleve kizárni. Az első vizsgálatra jelentkező 9, magát egészségesnek érző önkéntes közül egyiknél hypertonia és diabeteshajlam, a másiknál hyperlipaemia derült ki. Egy következő I. fázis vizsgálat 10 jelentkezője közül egy személyt az EEG-n mutatkozó lassú hullámok miatt, egy másodikat gyakori szupraventrikuláris extrasüstolék miatt kellett kizárni, a harmadik a kivizsgálás folyamán meggondolta magát. Egy harmadik vizsgálat 14 jelentkezője közül pedig hét személyt nem tudtunk bevenni a vizsgálatba részben EEG-, részben EKG-eltérések, véralvadási zavar és allergiás hajlam miatt. Ezek az adatok Rusznyák professzor szellemes mondását igazolják, mely szerint nincsen egészséges ember, csak olyan, akit nem kellő alapossággal vizsgálnak. Ezen vizsgálatok kapcsán kiderült, hogy az önkéntesek (medikusok, gyógyszergyári technikusok) egyrészt igen nagy étvágyú fiatalok, a nővérektől elkérték a betegek felesleges ételét és azt igen nagy mennyiségekben elfogyasztották. Néhány gyakran fogyasztott étel erőteljes enzimindukciós hatása jól ismert és valószínű, hogy ez más ételekre is érvényes lehet. A klinikai farmakológia I. és II. fázisaiban enzimindukciós vizsgálatokat nem szokás végezni. Kérdéses azonban, hogy említett vizsgálataink eredményét ilyen tényezők nem befolyásolták-e. A hippocratesi „primum non nocere” kifejezés ma már csak orvostörténeti könyvekbe való (8), és helyette a quid pro quo alapján a benefit/risk (haszon/kockázat) aránya mérlegelendő. Az Egészségügyi Világszervezet 39. Közgyűlése megállapította, hogy a használt gyógyszerek tízezreinek nagyobb része vagy ártalmas, vagy hatástalan, használatuk vagy szükségtelen, vagy pénzkidobás. A nemkívánatos hatásokat illetően az Egészségügyi Világszervezet másik definíciója feltétlenül szem előtt tartandó. Eszerint csak az tekintendő nemkívánatos hatásnak (adverse reaction), ami káros, nem szándékolt, és az emberen általában használt adagolásban is létrejön. Ebbe a kategóriába tehát természetesen nem tartozik a digitális mérgezés, de nem tartozik az sem, ha a szemész atropint ad, hogy a beteg pupilláját egy vizsgálathoz kitágítsa, ugyanúgy az sem, ha az ulrusos betegnek atropint rendelnek és a mydriasisa miatt nem tud olvasni. És vajon a kívánatos és nemkívánatos hatások dzsungeljében hova soroljuk azt az ismert megfigyelést, hogy a diabetes szemkomplikációi a jó beállításra romolhatnak (9) ? A minoxidil nevű valóban hatásos vérnyomáscsökkentőnél a használati utasításban közölték, hogy nők arcán tanygószerű szőrnövést okozhat — magunk három esetet észleltünk. Újabban viszont a minoxidilt per os és 1%-os kenőcsben, férfiaknak kopaszodás ellen ajánlják, bár a szőrnövés az ajkon, a háton és a gluteális tájon is jelentkezhet (10). A kívánatos és nemkívánatos hatások azonos gyógyszercsoporton belül is ellentétesek lehetnek. Az Egyesült Államokban a jól ismert UGDP két évtizeddel ezelőtt azt próbálta bizonyítani, hogy a diabetes per os kezelésében használt szulfonilureák a letalis vascularis (cardiális és cerebrális) komplikációk számát növelik és ezt a megállapítást pro és kontra érvek alapján igen hamar vita követte. A Food and Drug Administration végül úgy döntött, hogy ma az Egyesült Államokban, az ott leginkább használt chlorpropamide csatolt használati utasításában szerepelni kell annak a jelzésnek, hogy ez a gyógyszer a halálos szív-, agyi komplikációk számát növelheti. Ugyanakkor Pogátsa és munkatársai Magyarországon kimutatták, hogy az úgynevezett második generációs szulfanilureák leginkább használt készítményének, a Glybenclamidnak (Glibinál) éppenséggel cardioprotektív hatása van (11). A pharmakogenetika előtérbe kerülése néhány megfontolandó gondolatot vet fel. Lehetséges-e, hogy nagyon régen, amikor az úgynevezett „gyógyszerek” egy része mai véleményünk szerint méreg volt, és miután akkor is voltak gyors és lassú metabolizációk, azok maradtak egészségesek vagy életben (survival type), akik gyors metabolizálók voltak, míg ma sokkal hatásosabb és kevésbé toxikus gyógyszerek birtokában a gyógyulásra és életben maradásra a lassú metabolizálók kilátásai kedvezőbbek ? A közvélemény egy része főleg külföldön azt hiszi, hogy a nemkívánatos gyógyszerhatásoknak a nem kellő figyelmet, olykor felületességet tanúsító gyógyszervállalatok az okozói. A betegek felvilágosításának azonban arra is ki kellene terjedni, hogy amikor elfogadják az orvos által felírt gyógyszert, mely őket panaszaiktól megszabadítja, vagy betegségüket meggyógyítja, önkéntesen egy kockázatot vállalnak, bármilyen kicsi legyen is az. Angliában felvetették, hogy a beteg ne csak azért írja alá a receptet, hogy biztosítva legyen, hogy a megfelelő gyógyszert kapta, hanem aláírásával azt is bizonyítsa, hogy valamennyi kockázatot is vállal (12). A Zomephrac nevű fájdalomcsillapítót az Egyesült Államokban és másutt anaphylaxiás shockot okozó hatása miatt bevonták a forgalomtól, pedig 44 000-szer nagyobb a valószínűsége annak, hogy valaki az Egyesült Államok elnöke legyen, mint annak, hogy Zomephae (Zomex) okozta anaphylaxiás shockban meghaljon (13). Elfogadható kockázatnak tekinthető, ha a nemkívánatos hatás 10 000 esetből egyszer fordul elő. De már nem fogadjuk el ugyanezt, ha 1 000 000 — és ma már a gyógyszerek nagyobb részét messze többen szedik — esetből 100 betegnél figyelik meg a nemkívánatos hatást, pedig az arány lényegében ugyanaz (14). Ami étel az egyik embernek, keserű méreg a másiknak (15), és a klinikai farmakológia egyre inkább kénytelen figyelembe venni népek, népcsoportok vagy egyének étkezési szokásait. Egyes gyógyszerek értékelésekor az FDA ma már megkövetelheti táplálkozási tesztek végzését, mert például egy új theophyllin déli-