Orvosi Hetilap, 1950. szeptember (91. évfolyam, 36-39. szám)
1950-09-03 / 36. szám - Eidus László - Forgách Vilmos: Tbc. chemotherapia : A Thiomicid : összehasonlító laboratóriumi vizsgálatok és irodalmi ismertetés
ORVOSI HETILAP 1950. 36. mértékben csak 1 : 100.000 hígításban gátolta a H 37 Bv törzset. Aethylenglycolban oldott thiosemicarbazon még 1 : 250.000 hígításban is teljes gátlást adott. Azonos kísérletsorozatban a streptomycin legnagyobb bakteriostatikus hígítása ugyancsak 1 : 250.000 volt, a PAS-é 1 : 1.000.000. Míg tehát a streptomycin a thiosemicarbazonnal azonos koncentrációban hatásos, a PAS négyszer nagyobb hígításban bizonyult bakteriostatikusnak. Részleges gátlás thiosemicarbazon és PAS megközelítően azonos hígításával érhető el, Heilmeyer az eredményeket 6 héttel a leoltások után olvasta le. Szabó István dr-ral a Tbc. diagnosztikán végzett orientációs kísérleteinkben a PAS-nátrium vizes oldata Sula-féle folyékony táptalajon kb. azonos koncentrációban fejtett ki gátló hatást, mint a propylenglycolban oldott Thiomicid. A leolvasást 3 héttel a táptalaj fertőzése után végeztük. Lula-féle táptalajon Thiomicid még X : 2.000.000 koncentrációban is kifejezett gátlást mutatott. Az összehasonlító vizsgálatnál lényeges, hogy a kísérleteket azonos körülmények között és azonos táptalajon végezzük. Különböző táptalajok rendszerint eltérő eredményeket adnak. Lényegesen megváltoznak a kísérleti eredmények, ha a táptalajhoz p-aminobenzoesavat keverünk. A p-aminobenzoesav a PAS hatását nagymértékben csökkenti, viszont a thiosemicarbazon eredményeit nem befolyásolja. A thiosemicarbazon Hohn-féle tojás táptalajon p-aminobenzoesav jelenlétében még 1 : 300.000 koncentrációban is változatlanul teljes gátlást mutatott. Azonos kísérleti sorozatban streptomycin 1 : 50.000, PAS csak 1 : 5.000 töménységben mutatkozott hatásosnak. Ezek szerint a thiosemicarbazon a p-aminobenzoesav jelenlétében PAS-nál 66-szor kisebb koncentrációban is tuberculostaticus. A p-aminobenzoesav gátló hatásával az élő organizmusban mindig számolnunk kell, mert a p-aminobenzoesav a B-vitamin csoporthoz tartozik s magasabbrendű élőlények rendszerint tartalmaznak ilyen anyagot (Ivanovics). 0-25 mól p-aminobenzoesav 1 mol PAS hatását közömbösíti. MacLeod kísérleteiből arra is következtethetünk, hogy a szétroncsolt, illetve autolysis folytán tönkrement szövetekben fokozott mennyiségű p-aminobenzoesav képződik. Domagk az ismert tuberculostaticus anyagot állatkísérleteiben is összehasonlította. Tengeri malacokat 1 mg typus humánussal lágyékhajlatban fertőzött, majd naponta egyszer, összesen 50 alkalommal streptomycint, PAS-t, illetve thiosemicarbazont adott subcután. Kísérleteiben a következőket észlelte : Napi 50 mg thiosemicarbazonnal kezelt állatok tüdeje csekély, lépe mérsékelt gümőkóros elváltozást mutatott. 100 mg thiosemicarbazonnal kezelt állatok tüdejében és lépében a massiv fertőzés ellenére sem talált már gümőkóros gócokat, vagy egyéb kóros tüneteket. Streptomycin adagolásakor már napi 50 mg után a tüdő teljesen ép maradt, csak a lépben talált gümőkóros elváltozásokat. Igen feltűnő volt viszont, hogy még a 150 mg-al kezelt állatok lépében is mutatkoztak gümős elváltozások. Ennek magyarázata Domagk szerint, hogy valószínűleg a lép fermentjei szétroncsolják a streptomycint. PAS a kísérletekben csaknem teljesen hatástalannak bizonyult. A 150 mg-al kezelt állatok tüdejében és lépében hasonlóan súlyos tbc-s elváltozások voltak, mint a kontroll állatokéban. Még nem tisztázott, — írja Domagk — hogy állatkísérletekben miért hatástalan a PAS typus humanusra és méginkább typus bovinusra. Feltehető, hogy a szervezetben a paminobenzoesav, vagy más hasonló PÁS antagonista anyag csökkenti hatását, mint ezt bacteriumtenyészetben is tapasztalták. Domagk ezekben a kísérletekben nem vette tekintetbe, hogy a PAS-t a streptomycinnél és a thiosemicarbazonnál lényegesen nagyobb adagokban kell alkalmazni, hogy in vivo bacteriostaticus hatást fejtsen ki. Moeschlin és Demiral a Cilag-vállalattal együttműködve, lényegesen eltérő eredményeket közöl. Ők az embergyógyászatban alkalmazott dosisok kétszeresét testsúlykilogrammra elosztva adagolták állataiknak, így a tengeri malacnak 400 mgr PAS-t adtak, a thiosemicarbazonból mindössze 2 mgr-ot s a streptomycinnel kezelt tengeri malac 10—14 mgr-ot kapott naponta subcután. Mondanunk sem kell, hogy a kiindulási dosisok eleve helytelenek és ez az adagolás nem jogosít összehasonlításra. A PAS esetében kiindulási pontul napi 20 g-os adagot vesznek, thiosemicarbazonból csak napi 120 mgr-ot, így a két gyógyszer adagolási viszonyszáma nem 1:60 hanem 1 : 200 (azaz 120 mgr thiosemicarbazon/ 24 gr PAS), ami azt jelenti, hogy thiosemicarbazonból a szükséges adagnak csak egy töredékét adagolták. Ez a magyarázata annak, hogy a PAS a Moeschlin-féle kísérletsorozatban a thiosemicarbazonnál lényegesen hatásosabbnak tűnik. A kb. 1 : 60-as viszonyszám ugyanis nemcsak in vitro kísérletekből, hanem elsősorban a klinikailag bevált therápiás dózisok arányából következik. A napi 200 mgr thiosemicarbazonnak az általában használatos 10—14 g PAS felel meg. A Moeschlin-féle kísérletek helytelen aránya a két antituberculoticum hatásos vérkoncentrációjának