Orvosi Hetilap, 1966. május (107. évfolyam, 18-22. szám)
1966-05-01 / 18. szám - Lohoczky Tibor - Halasy Margit: Depresszio és biochemia - A "Nuredal" gyógykezelés eredményei
ORVOSI HETILAP 819 Budapesti István Kórház, Ideggyógyászati Osztály Depresszió és biochemia — A „luredal”-gyógykezelés eredményei Lehoczky Tibor dr. 1961-ben „A depressio gyógyításának megváltozása a neurológiában” c. dolgozatunkban (22) azt írtuk, hogy az imipramin felfedezésével (1957) kezdetét vette a depressió gyógyításának biochemiai korszaka. Állításunkat az azóta eltelt négy év teljesen igazolta. Még ugyanezen évben felfedezték az első monoaminooxydase-inhibitor (MAOI) antidepressiós hatását. Ez az iproniazid (Marsilid) volt, amelyet igen hatásos antituberculotikus szerként használtak, azonban közben olyan központi idegrendszeri izgató hatást tapasztaltak, ami a tbc-s betegek kezelésére alkalmatlanná tette: túlzott activitást, élénkséget stb. Az iproniazid kiváló antidepressiós hatását számos kutató igazolta (14), azonban az is kiderült, hogy igen súlyos hypotensiós és hepatotoxicus hatása van, ezért ezt a gyógyszert kivonták a forgalomból. Közben sikerült olyan monoaminooxydasegátlókat előállítani, amelyeknek olyan csekély a toxikus hatása, hogy therápiás adagban egyáltalán nem jön számításba. E csoportba tartozik a mialamid, az isocarboxazid, a phenelzin és a tranylcypromin. Ezek közül bennünket a nialamid érdekel, miután az ennek megfelelő magyar készítménnyel, Nuredal-lal végeztük therápiás kísérleteinket. A Nuredalt az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár állította elő, és tablettánként 25 mg 1-2-benzylcarbamyl (acethyl-)-isonicotinylhydrazint tartalmaz. A gyógyszer hatásmechanismusának kérdésénél az iproniazidot vehetjük alapul, miután az alapvető kísérleteket ezzel végezték. A kísérletek abból indultak ki, hogy a monoaminooxydasok deaminálják, vagyis inaktiválják a serotonint, noradrenalint és az adrenalint (61, 62). Ezek közül bennünket elsősorban a serotonin érdekel, miután ennek jelentős szerepe van a depressio therápiájának biochemiájában. A serotonint Rapport és társai 1948-ban fedezték fel, chemiai szerkezetét 1949-ben állapították meg (44, 45) (5-hydroxitryptamine 5-HT). Woolley (57—60) szerint ez egy essentiális metabolita, amely minden valószínűség szerint részt vesz a normális psychés folyamatok fenntartásában. Igen figyelemreméltók Woolley és Shaw kísérletei (60), amelyekből kiderült, hogy a serotoninnak „ionizáló” hatása van a központi idegrendszerre, és ez a „lokális hormon” az Oligodendroglia pulsáló mozgását fenntartva, elősegíti az idegszövet nedv-áramlását és ezzel a központi idegrendszer normális működését. Az oligoglia pulsáló mozgásaira gyakorolt hatást sikerült in vitro mozgófényképfelvétellel igazolni (4, 5), valamint azt is, hogy ezt megfelelő antimetabolitával meg lehet szüntetni (57). A serotonin antimetabolitáival folytatott kísérletek (harmin, yohimbin, reserpin, lyserglardiaethyl-amid) nyilvánvalóvá tették, hogy működésének megzavarása psychés zavart és neurológiai dysfunctiót okoz. Igen érdekes és fontos adatok, hogy az LSD közismert hallucinogén hatását serotonin injectióval meg lehetett szüntetni (32), továbbá, hogy a „nitroanalogue” nevű antimeta-52* Halasy Margit dr. bolhával emberen kifejezett psychés depressiót lehetett előidézni (58—60). A serotonin biochemiájáról és anyagcseréjéről Udenfriend és társai (56) igen alapos tanulmányt írtak. Szerintük legtöbb serotonint tartalmaz a hypothalamus, középagy, nucleus amygdalae és nucleus caudatus. Isotop vizsgálattal kiderült, hogy az agyszövet képes serotonint synthetizálni. A serotonin felszaporodását sikerült megállapítani malignus carcinoid esetén, aminek ismert tünetei: hirtelen kivörösödés, diaorrhoea, asthmás roham, — továbbá 5-hydroxytryptophan (5—HTP) adásával; utóbbi közvetlen precursora a serotoninnak. A serotonin lebontását a szervezetben az űrt. monoaminooxydasék végzik, amelyeket a test csaknem minden szövetében megtalálunk. Ez a lebontás főleg az agy, vese és máj szövetében történik és a lebontás végső eredménye a vizeletben megjelenő 5-hydroxyindolacetecetsav. A monoaminooxydasok inactivitását, és ezzel a serotonin megszaporodását in vitro és in vivo el lehet érni ún. MAOI, vagyis monoaminooxydaseinhibitorokkal, amelyek közül, mint említettük, az alapvető kísérleteket iproniaziddal (Marsilid) végezték. A MAO-gátlók adása következtében a neuronális anyagcsere-aktivitás acut és chronikus egérkísérletekben csökken (53), továbbá Marrazzi és Hart (33) szerint a serotonin hatásos humorális inhibitor a synaptikus idegingerületátvitelnél. Hatásossága egyenlő az acetylcholinnal. Gyakorlati, therápiás szempontból igen fontosak azok az állatkísérletek (39—41), amelyek szerint reserpin adására a serotonin és noradrenalin gyakorlatilag teljesen eltűnik az agyból, és az állat súlyosan „depressióssá” válik. Viszont, ha a kísérletben 5-hydroxytryptophan (5-HTP) és 4,4-dihydroxyphenylalanin (Dopa) adásával a serotonin és noradrenalin concentrátióját eléggé fokozzuk, az állat izgatottá válik. Ugyanilyen izgalom keletkezik, ha MAOI-t adva, a monoaminok (elsősorban a serotonin) felszaporodnak, ezúttal azért, mert az aminokat lebontó oxydase gátolva van.Látjuk tehát, hogy a MAO-inhibitorok, vagyis a tanulmányunk tárgyát képező Nuredal is, olyan gyógyszerek, amelyek a monoaminooxydasok inaktiválása által fokozzák az agyban a serotonin és a noradrenalin concentrátióját, és ezáltal aktivitást, illetve idegizgalmat hoznak létre. Áttérve a depressiók kezelésére, általában elfogadott tény, hogy az idetartozó gyógyszerek a depressió endogen vagy genetikus elemeire hatnak (17). Mivel pedig a gének organikus chemiai anyagok, és hatásukat enzymeken át fejtik ki, ebből következik, hogy a depressiók valószínűleg biochemiai zavarok, amelyek befolyásolják a kedélyállapotot (39—41). Bár a depressio biochemiai zavarát pontosabban nem ismerjük, egyre több olyan adatunk van, ami igazolja azt, hogy a depressiót biochemiai betegségnek kell tekintenünk. Ilyen az előbb részletesen tárgyalt kísérleti adat, hogy számos, részben ismeretlen monoamin közül kettőnek, a serotoninnak (5-HT) és a noradrenalinnak nagy szerepe van az agyvelő normális működésében; továbbá, hogy ezek concentrációjának fokozása által a kísérleti állat kifejezett izgatottságát sikerült előidézni.