Magyar Nőorvosok Lapja, 2018 (81. évfolyam, 1-6. szám)
2018-12-01 / 6. szám
Habituális vetélés kivizsgálása, kezelése Kovács Péter és mtsa The evaluation of RPL may go into various directions (anatomic, hematologic, immunologic, endocrine, microbiologic, metabolic, etc. causes). The suggested treatments may also be similarly complex. The lack of well-designed, properly powered randomized trials makes it more difficult to offer evidence-based treatments. In recent years both ASRM and ESHRE came out with guidelines on the management of RPL to help the clinical care. This review article will discuss the available and guideline recommended, evidence-based diagnostic tests and treatment options starting with as simple as lifestyle changes going to as complex as immune therapies. Keywords: ESHRE/ASRM guideline, recurrent pregnancy loss, congenital uterine defect, immune suppression, subclinical hypothyroidism Bevezetés A reprodukció egy kevéssé effektív funkciója szervezetünknek. Fertilis, fiatal párok esélye a teherbeesésre, ovulációt követő házasélet után nem több mint 30% [1]. Tovább rontja a helyzetet, hogy a klinikailag igazolt terhességek 15-25%-a vetéléssel végződik. Ennek rizikója életkorfüggő; 30 éves korig kb. 10% a spontán vetélés rizikója, de 40 év felett akár a 40-50%ot is eléri [2]. A terhességi veszteségek nagy része sporadikus vetélés, amelyek hátterében random előforduló aneuploidiák állnak. A vetélések 3-5 százaléka viszont ismétlődő és ilyen esetben habituális vetélésről beszélünk. A definíciók nem egységesek. Sokáig három egymást követő vetélés esetén állították fel a diagnózist, de manapság kivizsgálás és szükség szerint kezelés már két egymást követő vetélés után is indítható [3]. Az abortus habituális kivizsgálása és a leletekre alapozott, vagy sokszor csak empirikusan indított kezelések szintén nagyon szerteágazóak. A habituális vetélők nyilvánvaló okokból nyitottak bármilyen, akár experimentális kezelésre is, bízva abban, hogy a következő terhességük rendben fejlődik majd. Sokszor az orvos is kényszerét érzi, hogy valamilyen „terápiával” álljon elő a siker érdekében. Sajnos, minden jó szándék ellenére, az ilyen kezelések egy része nem, hogy nem segít, hanem esetleg rontja is egy újabb terhesség kedvező kimenetelének esélyét, illetve rizikókat hordoz magában. Az utóbbi években a két legnagyobb meddőségi társaság (American Society for Reproductive Medicine [ASRM] és European Society for Human Reproduction and Embryology [ESHRE]) is foglalkozott a habituális vetélés evidenciákra alapuló kivizsgálásával, kezelésével és kiadta az ajánlásait [2, 4]. A következő összefoglalót elsősorban ezen ajánlások megállapításaira alapoztuk. Beágyazódás Mielőtt az abortus habitualis témájába kezdenénk, érdemes egy pár gondolat erejéig a beágyazódás komplexitásával foglalkozni. A sikeres beágyazódásnak három feltétele van: az embriónak euploidnak, míg az endometriumnak receptívnek kell lennie és a blastocystának a megfelelő időben („implantációs ablak”) kell a méhüregbe érkeznie. A spontán vagy asszisztált úton létrejövő embriók egy része nem rendelkezik megfelelő számú kromoszóma-állománnyal. A genetikai rendellenességek előfordulási aránya életkorfüggő; 30 évesen kb. az embriók 10%-a érintett, 40 évesen már kb. 70%-uk, míg 45 éves korra az arány 90% fölé emelkedik [5]. A méhen belül jelentős a szelekció az aneuploid embriókkal szemben, mert míg az embriók között 20-80%-ban figyelhető meg aneuploidia, addig újszülöttek között ez az arány 1% alá esik. Ennek fő oka, hogy az aneuploid embriók igen kis eséllyel ágyazódnak be, és ha ez sikerülne is, nagy valószínűséggel kilökődnek és nem jutnak el a születésig [6]. Természetesen nem minden vetélés embrionális okokra vezethető vissza. A sikeres beágyazódás lépéseinek (appozíció, adhézió, invázió) bármelyikében felléphetnek hibák, amelyek végül sikertelen implantációhoz, illetve az embrió kilökődéséhez vezethetnek. Számtalan növekedési faktor, citokin, hormon, illetve komplex immunológiai folyamatok szabályozzák a megfelelő helyre és mélységben történő beágyazódást [7]. A beágyazódás lépései bármelyikének rendellenes működése a vetélés, vagy a terhesség későbbi szakaszaiban előforduló problémák (toxémia, növekedési zavar, placentaleválás, koraszülés stb.) előfordulásának rizikóját növelik. Az embrió sikeres beágyazódásának feltétele, hogy a nem adhezív tulajdonságokkal bíró zona pellucida sikeresen leváljon (hatching), illetve, hogy az endometrium az adhéziót elősegítő molekulákat (pl.: heparin-szulfát proteoglikán, heparin-szulfát kötő fehérje, integrin, metalloproteázok és gátlóik, leukémiagátló faktor, kolóniastimuláló faktor-1), sejtfelszíni képleteket (pinopod) megfelelően expresszálja, termelje. Ugyanakkor az embrió részéről is megfelelő extracelluláris mátrix receptorexpresszió, illetve az extracelluláris mátrixot lebontó biokémiai folyamatok megléte szükséges. Sokáig tartotta magát az a teória, hogy a beágyazódás sikerének feltétele, hogy az anyai immunrendszer inaktív, szupprimált legyen. Ez a teória azzal együtt széles körű támogatást kapott, hogy már évtizedek óta ismert, hogy a lateális fázisban, a beágyazódás várható idejekor jelentős fehérvérsejt-szaporulat figyelhető meg az endometriumban [8]. Ma már tudjuk, hogy immunszuppresszió helyett, az immunrendszer aktiválódása és egy kontrollált inflammatorikus folyamat segíti elő az implantációt. Az ebben résztvevő különböző immunsejtek (uterinális natural killer sejt [uNK], regulátor T-sejt, dendritikus sejt, makrofágok, neutrofil sejtek) aktívan szabályozzák az endometrium receptivitását, a beágyazódáshoz elengedhetetlen vaszkuláris folyamatokat és felelősek a kialakuló immuntoleranciáért. A sikeres beágyazódás feltétele a megfelelő egyensúly kialakítása az immuntolerancia (uNK, tolerogén dendritikus sejtek, M2 makrofágok, anti-inflammatorikus citokinek [transforming growth factory, G-CSF, 11-10]) és a kilökődésért felelős (citotoxikus NK-sejt, Ml makrofágok, immunogén dendritikus sejtek, inflammatorikus citokinek [TNF, IFNy,]) folyamatok között. 320